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Dissertation: Stefanie Schulte

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Dissertation: Stefanie Schulte

Dissertation / Doktorarbeit / Thesis

Institut für Bewegungs- und Neurowissenschaft
Schulte, Stefanie (2014): The influence of physical activity on the blood-based biomarker S100B - Implications for the assessment of sports-related mild traumatic brain injury Zusammenfassung:
Traumatic brain injury is a major health and socioeconomic problem that affects all societies. The challenges of accurate diagnosis and monitoring of sports-related mild traumatic brain injury have created a need for easily available biomarkers that reflect core elements of the disease process. S100B is an astroglial protein that is released into bloodstream after traumatic brain injury. Elevated levels of S100B with a cut-off value of 0.1-0.12 µg/L have been shown to be predictive of sports-related mTBI. The problem is that this cut-off value is based on studies in which participants had not engaged in physical activity. Furthermore, the measurements of S100B determined in these studies showed a wide range of analytical methods. So far, it is unclear how different methodological approaches affect actual S100B values. However, it is suspected that S100B levels of the same athlete can vary depending on the type and intensity of physical activity that one engages in. As a consequence, the discussion about appropriate reference values in the diagnosis of concussed athletes remains unclear.
The overarching research objective of this thesis was to evaluate if physical activity per se or isolated conditions of PA (i.e. increased blood lactate, bicycling with and without vibration) had an impact on peripheral S100B levels. Within this broad objective, several specific aims were included. In particular, the aim of chapter 2 ( publication #1) was to investigate a) whether the kind of physical activity would lead to increases in peripheral S100B concentrations and b) if potential increases of peripheral S100B levels in healthy athletes would exceed the range of physiological reference values in concussed adults). By summarizing and reviewing the existing literature in regards to S100B in the context of physical activity, the aim of the review was to fill an important gap in the exercise physiology literature by providing an overview of the sources and mechanisms that lead to peripheral alterations in S100B levels following physical activity and identify basic values in healthy athletes. Such information is essential in supporting the clinical utility of the S100B biomarker and decreasing the risk of false-positive sport-concussion diagnoses. Moreover, understanding mechanisms that result in alterations of peripheral S100B is critical for the objective assessment of cellular damage, biochemical alterations following concussion, and cellular repair responses. Finally, sport medicine practitioners with an interest in improving diagnosis and treatment capabilities can benefit from the preclinical potential of accurate peripheral S100B measurement and assessment.
In addition to reviewing the S100B research in the context of physical activity, the examination of a possible influence of artificially increased blood lactate in sitting individuals (chapter 3; publication #2) and the impact of bicycling with and without vibration (chapter 4; publication #3) it was intended to simulate isolated conditions of PA in healthy athletes. Since there is evidence of coherent control processes between lactate and S100B levels, the goal was to identify a threshold of blood lactate at which S100B is increased in the peripheral blood stream. According to the kinetics of blood lactate, this threshold could be utilized to recognize S100B increases which might be caused by increased blood lactate per se and not attributed to possible head traumas. In examining the aspect of vibration training, it was expected that high intensities of physical activity with vibration would result in an elevation of serum S100B.
Within the framework of the systematic review (chapter 2; publication #1) four different mechanisms [ (i) cerebral & (ii) extracerebral sources, (iii) active, and (iv) passive release mechanisms] were identified to explain increased peripheral S100B levels during PA in the peripheral blood stream and combined into one comprehensive model. Furthermore, a variety of methodological approaches (i.e. timing of the sample collection, sample type and sample processing, analytic technique employed) were identified that have to be considered to measure blood-based S100B levels. In regards to the timing of the sample collection it is recommended to measure peripheral S100B within the first 30 minutes following a potential injury. Concerning the sample type, it was demonstrated that baseline saliva samples seem to contain a higher amount of S100B concentration compared to serum or plasma samples. Furthermore, serum samples can be accumulated without time or temperature constraint or even stored overnight without affecting serum S100B concentrations whereas long-term storage of more than 3 months is not recommended. On the basis of the experiments (chapter 3&4; publication #2 & #3) it could be shown that that increased blood lactate does not seem to play an exclusive role in the regulation of S100B. Additionally, in publication #3 it was demonstrated that serum concentrations of S100B are not affected by incremental cycling to exhaustion with or without vibration.
Based on the results of this thesis it was not possible to determine a single consistent reference value of S100B in the context of PA. Thus, a clear distinction between a concussed and a healthy athlete based on the existing S100B cut-off value of 0.1 µg/L remains unclear. Moreover, the use of vendor-specific cut-off values is needed for commercial kits to make S100B measurement more effective for sports-related mTBI management. However, blood (plasma, serum) and CSF S100B levels have been shown to be reliable and promising surrogate markers which add clinical value to existing sports-related mTBI assessment.
In sum it can be said, that S100B alone is not indicative of sports-related mTBI. Thus, it is important to overcome current barriers to the use of blood-based biomarkers like S100B in the context of sports-related mTBI management. These barriers include issues regarding sensitivity, specificity, and robustness of testing of putative biomarkers for sports-related mTBI, as well as the inherent limitation of developed animal models to accurately replicate the complex pathophysiology of human TBI. Future research should focus on the identification of metabolic signatures of sports-related mTBI. Cell-culture injury models and clinical samples as complementary sources of putative biomarker identification will require simplification to understand the complex pathophysiology of sports-related mTBI. The ability to study and manipulate highly-controlled in-vitro cell injury models will provide insight into the metabolite profiles identified through the testing of clinical samples and provide a way to identify blood-based biomarkers.

Schädel-Hirn-Traumata (SHT) stellen ein gesellschaftsübergreifendes gesundheitliches und sozio-ökonomisches Problem dar. Die Herausforderungen ein sport-bezogenes, leichtes SHT akkurat zu diagnostizieren und zu überwachen, lassen die Frage nach einem leicht zugänglichen Biomarker aufkommen, der die Kernelemente der Krankheit reflektiert. S100B ist ein astrogliales Protein, das nach SHT in der Blutbahn freigesetzt wird. Erhöhte Konzentrationen von S100B in der Peripherie mit einem Cut-Off Wert von 0.1-0.12 µg/L besitzen einen hohen prognostischen Wert hinsichtlich leichter SHT. Problematisch ist, dass dieser Cut-Off Wert auf Untersuchungen basiert, bei denen Patienten ohne den Zusammenhang körperlicher Aktivität untersucht wurden. Weiterhin wurden die Messungen von S100B in diesen Studien über eine weite Spannbreite analytischer Methoden ermittelt. Bislang ist unklar wie sich unterschiedliche methodische Ansätze hinsichtlich der S100B Messung auf tatsächliche S100B Werte auswirken. Es besteht zusätzlich der Verdacht, dass Konzentrationen von S100B im peripheren Blutstrom in Abhängigkeit von der jeweiligen körperlichen Aktivität bei ein und dem selben Individuum variieren können. Daher exestieren bislang keine geeigneten Referenzwerte hinsichtlich S100B in Bezug auf die Diagnose sport-bezogener leichter SHT.
Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit ist es, zu beurteilen, ob körperliche Aktivität per se oder unter isolierten Bedingungen (d.h. erhöhte Laktatkonzentrationen, Radfahren mit und ohne Vibration) einen Einfluss auf periphere S100B Konzentrationen hat. Weiterhin soll festgestellt werden, ob eventuelle Erhöhungen des peripheren S100B Spiegel bei gesunden, Sport treibenden Individuen den Bereich physiologischer Referenzwerte verlassen. Durch eine systematische Übersicht (Kapitel 2; Publication #1) der vorhandenen Literatur in Bezug auf S100B im Kontext körperlicher Aktivität soll eine maßgebliche Lücke in der sportwissenschaftlichen Literatur geschlossen werden. Ein umfassender Überblick hinsichtlich der Quellen und Mechanismen, die zu Veränderungen von S100B Konzentrationen nach körperlicher Aktivität führen und die Identifizierung von Referenzwerten bei gesunden Sport treibenden Individuen, sind bedeutsam hinsichtlich des klinischen Gebrauchwerts. Darüber hinaus kann durch umfassende Fachkenntnisse das Risiko falsch-positiver Diagnosen von sportbezogenen-SHTs vermindert werden. Darüber hinaus ist das Verständnis um die Mechanismen, die zu Veränderungen der peripheren S100B Konzentration führen, entscheidend für eine objektive Beurteilung zellulärer Schäden, biochemischer Veränderungen und zellulärer Reparaturantworten nach leichtem SHT. Letztendlich können Sportmediziner mit Blick auf die Verbesserung der Diagnose und Behandlung von sport-bezogenen SHTs von dem prä-klinischen Potenzial peripherer S100B Messung und Bewertung profitieren.
Neben der Aufstellung eines umfassenden Überblicks hinsichtlich des Biomakers S100B im Kontext körperlicher Aktivität sollen die Untersuchungen des Einflusses von künstlich erhöhtem Laktat in sitzenden Individuen (Kapitel 3; Publikation #2) und die Auswirkungen des Radfahrens mit und ohne Vibration (Kapitel 4; Publikation #3) darauf abzielen, isolierte Bedingungen körperlicher Aktivität bei gesunden Athleten zu simulieren. Da es Hinweise auf zusammenhängende Regelprozesse zwischen Laktat und S100B gibt, wurde erwartet einen Schwellenwert von Laktatkonzentrationen zu identifizieren, bei dem die periphere S100B Konzentration gleichermaßen ansteigt. Gemäß der Kinetik des Laktatanstiegs könnte diese Schwelle verwendet werden, um potentiell erhöhte S100B Konzentrationen im Zusammenhang mit der Diagnostik sport-bezogener leichter SHTs zu beurteilen. Bei der Überprüfung des Aspekts von Vibrationstraining wurde erwartet, dass hohe körperliche Intensitäten mit Vibration zu einer Erhöhung peripherer S100B Konzentrationen führen, da sowohl diese, als auch mechanische Krafteinwirkungen auf S100B beinhaltende Zellen zu S100B Anstiegen führen können.
Im Rahmen einer systematischen Übersicht (Kapitel 2; Publication #1) wurden vier verschiedene Ansätze ((i) zerebrale & (ii) extrazerebralen Quellen, (iii) active & (iv) passive Lösemechanismen) identifiziert, die erhöhte periphere S100B Konzentrationen während körperliche Aktivität erklären können und zu einer umfassenden Theorie kombiniert. Darüber hinaus wurden eine Vielzahl von methodischen Aspekten (z.B.: Zeitpunkt der Probennahme, Probentyp, Probenverarbeitung und Analysetechnik) identifiziert, die bei der peripheren Messung von S100B berücksichtigt werden sollten. In Bezug auf den Zeitpunkt der Messung ist eine Blutentnahme innerhalb der ersten 30 Minuten nach potentiellem SHT empfehlenswert. Hinsichtlich der Art der Probe wurde gezeigt, dass Speichelproben — im Vergleich zu Serum- oder Plasmaproben — grundsätzlich höhere Konzentrationen von S100B enthalten. Außerdem können Serumproben ohne Zeit- und Temperatur-Einschränkung gesammelt und über Nacht gelagert werden. Langzeitlagerung von mehr als 3 Monaten sind nicht empfehlenswert. Auf der Grundlage der Experimente (Kapitel 3&4; Publication #2&3) konnte gezeigt werden, dass erhöhte Blutlaktatwerte keine exklusive Rolle bei der Regulation von S100B spielen. Weiterhin war es möglich zu demonstrieren, dass S100B Konzentrationen im Serum nicht durch Radfahren mit schrittweise ansteigenden Intensitäten bis zur Erschöpfung mit oder ohne Vibration beinflusst werden.
Die Bestimmung eines einzigen konsistenten Referenzwerts von S100B im Zusammenhang mit körperlicher Aktivität war nicht möglich. Eine klare Unterscheidung zwischen einem leichten SHT und einem gesunden Sport treibenden Individuum basierend auf dem bestehenden Referenzwert von 0,1 µg/L bleibt daher weiterhin offen. Darüber hinaus sind Angaben von herstellerspezifischen Referenzwerte für kommerzielle Kits benötigt, um S100B Messungen effektiver in die Handhabung sportbezogene SHTs zu implementieren. Abschließend kann gesagt werden, dass S100B Messungen im Blut und im cerebrospinalen Liquor zuverlässige und vielversprechende Surrogatmarker zu sein scheinen und klinischen Wert zu dem bereits bestehenden System der sport-bezogenen SHT Diagnostik und Handhabung hinzufügen.
Zusammengefasst kann gesagt werden, dass S100B allein kein Indikator für das sport-bezogene SHT ist. Daher ist es wichtig, bestehende Hindernisse hinsichtlich der Anwendung von blut-basierten Biomarkern (wie z.B. S100B) im Rahmen der Handhabung des sport-bezogenen SHT zu überwinden. Diese Barrieren beziehen sich auf Aspekte wie die Sensitivität, Spezifität und Robustheit der Testung von potentiellen Biomarkern, sowie die inhärente Begrenzung von Tiermodellen, die die komplexe Pathophysiologie des humanen SHTs replizieren. Die zukünftige Forschung wird sich auf die Identifizierung von metabolischen Signaturen sport-bezogener SHT konzentrieren. Die Kombination von Zellkultur-Modellen und klinischen Proben als ergänzende Quellen werden die Identifizierung potenzieller Biomarker für sportbezogene SHTs vereinfachen und dabei helfen die komplexe Pathophysiologie dieser Verletzung zu verstehen.

26.01.2020 - 04:10