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Dissertation: Robert-R Renner


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Dissertation: Robert-R Renner

Dissertation / Doktorarbeit / Thesis

Deutsche Sporthochschule Köln
Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin
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Renner, Robert-R (2008): Freie Radikale und oxidativer Stress - ~\\ Peroxiredoxine als Radikalenpuffer im Myokard und Skelettmuskel unter körperlicher Belastung

Zusammenfassung:
Summary: Free radicals and oxidative stress – Peroxiredoxin as a radical buffer in the heart and skeletal muscle under physical strain.
In the present investigation the protein expression of the Peroxiredoxin isoforms 1-6 was examined in human and mice myocardium and skeletal muscle. It had been investigated the protein expression in human non-failing and failing myocardium and the influence of physical training for protein expression in heterozygote mice with decreased expression of the Mangansuperoxid Dismutase 2 (MnSOD(+/-)) and increased myocardium stress. In addition it had been investigated the protein expression in heterozygote mice and human skeletal muscle with physical training.
Peroxiredoxins (Prx) are a family of multifunctional antioxidant thioredoxin or glutathione dependent peroxidases. The major functions of Prx comprise in the cellular protection against oxidative stress as well as in the modulation of signaling cascades that apply hydrogen peroxide (H2O2) as a second messenger molecule. So far not much is known about the Protein expression and function of Prx in failing myocardium and skeletal muscle with physical training.
The present study provides evidence that the Prx are differentially regulated in failing myocardium and skeletal muscle. For the myocardium the selective downregulation of isoforms point out, that there is a dysregulation of the radikal homeostasis during the development of DCM. These alterations may contribute to an increased oxidative damage and apoptosis of cardiac tissue. Thus, therapeutical interventions on proteins involved in the regulation of oxidative stress may be a future aim for the treatment of heart failure patients. Physical training causes a change of the Expression of the enzyme Peroxiredoxin as a radical buffer and can possibly serve as a protection against reactive substances. The selective adjustment of the Prx Isoformen let assume that in addition also different anti-oxidative systems are adjusted, which were not examined. That could mean that dependent on the basal anti-oxidative protection different adjustment samples of the individual Prx Isoformen are to be observed. Further studies have to show whether a change of the training extent or the intensity would have a similarly regulation.
Zusammenfassung: Freie Radikale sind hochreaktive Moleküle und schon früh wurde ihr toxischer Effekt beschrieben (Gerschmann et al., 1954). Es spielen vor allem Radikale des Sauerstoffs (ROS) und des Stickstoffmonoxids (RNS) eine bedeutende Rolle, die unter physiologischen (aerob) wie auch vermehrt unter pathophysiologischen Bedingungen auftreten. Neben protektiven und regulativen Aufgaben sind freie Radikale vor allem schädlich für die menschlichen Zellen. Besteht ein Missverhältnis zwischen freien Radikalen und dem Schutzsystem, den Antioxidantien, dann führt das zu oxidativem Stress. Dabei entstehen meist irreversible Schädigungen der Zellen. Und obwohl die Bedeutung von freien Radikalen für die Gesundheit und das Altern bekannt ist, ist das Wissen über die zelluläre Wirkung bisher noch wenig erforscht.
Ziel dieser Arbeit war es, die Anpassung von Peroxiredoxin beim insuffizienten Herzen und bei einem Tiermodell, bei dem von einem erhöhten oxidativen Stress auszugehen ist, wie er für viele Erkrankungen beschrieben ist, zu untersuchen und inwieweit körperliches Training die Expression der Isoformen beeinflusst und ob dies für die Entstehung von freien Radikalen am Myokard sowie am Skelettmuskel von Bedeutung ist.
Daher wurden die Veränderungen der antioxidativen Peroxiredoxine (Prx) beim insuffizienten, als auch beim gesunden menschlichen Myokard untersucht. Weitere Untersuchungen zeigten den Einfluss von körperlichem Training auf molekularbiologische Adaptionsvorgänge in Bezug auf antioxidative Mechanismen des Peroxiredoxin. Dazu wurde in einer Tierstudie und beim Menschen die Peroxiredoxin-Isoform-Verteilung am Herz- und Skelettmuskelgewebe untersucht. In der Tierstudie wurden neben den Wildtyptieren auch gendefiziente Tiere analysiert, die aufgrund einer chronischen Defizienz der Mn-Superoxid-Dismutase eine erhöhte Radikalenbildung hatten. Damit ist u.a. ein Vergleich mit insuffizientem linksventrikulärem Myokardgewebe von Patienten möglich, aber auch, wie sich die erhöhte Radikalenbildung mit der limitierten Trainingskapazität auf die Peroxiredoxin-Expression am Skelettmuskel auswirkt. Die Peroxiredoxine gehören zu der Familie von antioxidativen Thioredoxinen bzw. Gluthation-abhängigen Peroxidasen, deren wesentliche Funktion im zellulären Schutz gegen oxidative Enzyme besteht. Bislang war nichts über die Proteinexpression und Funktion von Peroxiredoxinen am menschlichen Myokard und Skelettmuskel bekannt, noch gab es Untersuchungen darüber, welche Bedeutung sie bei körperlicher Aktivität haben.
Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag zur Grundlagenforschung zellulärer Anpassungsvorgänge des antioxidativen Enzyms Peroxiredoxin. Es wurde gezeigt, dass die Peroxiredoxin-Isoformen unterschiedlich reguliert sind. Die selektive Herunterregulierung von Isoformen lässt vermuten, dass es eine Dysregulierung in der Homöostasis während der Entwicklung der dilatativen Kardiomyopathie, aber auch durch körperliche Aktivität im Herzen und Skelettmuskel gibt, welche in eine Regulierung der antioxidanten Abwehr Mechanismen resultiert. Therapeutische Interventionen mit Proteinen, die an der Regulation von oxidativem Stress beteiligt sind, könnten ein Ziel für zukünftige Behandlung sein.


18.08.2017 - 03:17