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Dissertation: Angelika Friedel


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Dissertation: Angelika Friedel

Aus dem Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin der Deutschen Sporthochschule Köln Leiter: Prof. Dr. W. Bloch

Molekulare Mechanismen der Skelettmuskeladaptation

von der Deutschen Sporthochschule Köln zur Erlangung des akademischen Grades

Doktorin der Sportwissenschaften

genehmigte Dissertation vorgelegt von

Angelika Friedel

Köln 2006

Zusammenfassung:

In den vergangenen Jahren hat eine Vielzahl an Studien verdeutlicht, dass die Homöostase und im Speziellen die Adaptation der Skelettmuskulatur an Trainingsreize aber auch an den Einfluss anabol wirksamer Hormonen und Wachstumsfaktoren durch ein komplexes Zusammenspiel molekularer Wirkungsmechanismen moduliert wird. Einige dieser Faktoren, wie z.B. Myostatin, Notch-1, Delta-1 und Sox-8 stehen seit einiger Zeit, bedingt durch Diskussionen um Doping, aber auch altersbedingter Muskeldystrophieerkrankungen, im Blickpunkt des wissenschaftlichen, aber auch des öffentlichen Interesses. Die genauen Zusammenhänge von Muskeldifferenzierung und molekularen Wirkungsmechanismen konnten allerdings noch nicht aufgeklärt werden.

Die vorliegende Dissertation untersucht:

  1. Den Einfluss von Androgenen und anabolen Steroiden auf molekulare Mechanismen der Satellitenzelldifferenzierung in vitro und dessen Wirkungsmechanismus.
  2. Den Einfluss von Training und/oder einer Applikation von Testosteron Propionat auf molekulare Mechanismen der Satellitenzelldifferenzierung in vivo.
  3. Die substanz- und gewebsspezifische Wirkung sog. ``Designersteroide'' und verschiedener Prohormone in vitro und in vivo.

Diesen Fragestellungen wurde mittels molekularbiologischer Analysemethoden wie PCR, Rezeptorbindungstest, Creatin-Kinasebestimmung und Durchflusszytometrie in verschiedenen Trainingsmethoden an Ratten, sowie einem Zellkulturmodell mit murinen C2C12 Myoblasten nachgegangen.

Hierbei zeigte sich, dass Androgene und anabole Steroide das Proliferations- und Differenzierungsverhalten von Satellitenzellen positiv beeinflussen. Eine Analyse der mRNA Gehalte von Sox-8, Notch-1 und Delta-1 wiesen die gleichen Regulationstendenzen sowohl in vitro als auch in vivo auf. Eine androgenrezeptor-vermittelte Beeinflussung des Myostatin mRNA Gehalts konnte durch Antagonisierungsexperimente mit dem Antiandrogen Flutamid nachgewiesen werden. Der Myostatin mRNA Gehalt wurde in Tierexperimenten nach Training und/oder einer Applikation von TP in intakten oder orchiektomierten Ratten unterschiedlich reguliert.

Die Charakterisierung der verschiedenen anabolen Steroiden und ``Designersteroiden'' ergab für die einzelnen Substanzen verschiedene Bindungsaffinitäten zu den getesteten Rezeptoren (Androgen-, Glucocorticoid-, Progesteron- und Mineralocorticoidrezeptor). Diese Substanzen zeigten zudem in einem klassischen Hershberger-Assay anabole und/oder androgene Wirkung; bei einigen Substanzen konnten lebertoxische Nebenwirkungen nachgewiesen werden.

Eine kombinierte Betrachtung der erhobenen Daten macht deutlich, dass Training sowie anabole Steroide die untersuchten molekularen Signaltransduktionswege modulieren und dabei zum Teil ähnliche Regulationstendenzen aufweisen.

Die vorliegende Arbeit gewährt damit wertvolle Einblicke in die molekularen Mechanismen der Adaptation der Skelettmuskulatur. Die damit gewonnenen Erkenntnisse könnten von zukunftsweisender Bedeutung für die Konzipierung neuer innovativer Trainingsmethoden und Ansätze in der Dopingprävention sein. Nicht zuletzt ergeben sich hieraus auch interessante neue therapeutische Behandlungsstrategien für Krankheiten wie Sarkopenie und andere Muskeldystrophien.

Absract

In recent years, a number of studies have made it clear that homeostasis and in particular, the adaptation of the skeletal musculature to training stimuli and also to the influence of anabolic-acting hormones and growth factors are modulated by a complex interaction of molecular mechanisms of action. For some time, certain of these factors, such as myostatin, Notch-1, Delta-1 and Sox-8, have aroused scientific and also public interest, both because of discussions of doping and because of age-related diseases involving muscular dystrophy. The precise interrelationships of muscle differentiation and molecular mechanisms of action could, however, not yet be elucidated.

The present dissertation examines:

  1. The influence of androgenic and anabolic steroids on the molecular mechanisms of satellite cell differentiation in vitro and their mechanisms of action.
  2. The influence of training and/or application of testosterone propionate on molecular mechanisms of satellite cell differentiation in vivo.
  3. The substance and tissue-specific effect of so-called ``designer steroids'' and various prohormones in vitro and in vivo.

These queries were addressed using molecular-biological analysis methods like PCR, receptor-binding tests, creatin-kinase determination and flow-through cytometry in various training methods in rats, and in a cell-culture model with murine C2C12 myoblasts.

It was found that androgenic and anabolic steroids have a positive influence on the proliferation and differentiation behavior of satellite cells. Analysis of mRNA contents of Sox-8, Notch-1 and Delta-1 showed the same regulation tendencies in vitro as in vivo. An androgen-receptor mediated influence of the myostatin mRNA content could be demonstrated by means of antagonizing experiments with the antiandrogen flutamide. The myostatin mRNA content was differently regulated in animal experiments after training and/or application of TP in intact or orchiectomized rats.

Characterization of the various anabolic steroids and ``designer steroids'' showed different binding affinities of the individual substances to the tested receptors (androgen, glucocorticoide, progesterone and mineralocorticoid receptor). Moreover, in a classical Hershberger Assay, these substances showed anabolic and/or androgenic effects; hepatotoxic side effects could be demonstrated for some of the substances.

Combined assessment of the data obtained makes it clear that both training and anabolic steroids modulate the examined molecular signal transduction pathways and show, in part, similar regulation tendencies.

The present work thus provides valuable insight into the molecular mechanisms of skeletal musculature adaptation. The knowledge thus gained could be of importance in foreward-looking conception of new innovative training methods and approaches in doping prevention. And no less important, it may also lead to new therapeutic treatment strategies for diseases like sarcopenia and other muscular dystrophies.

24.05.2017 - 03:17